Evolution der Signalübertragung: Einblicke in das molekulare Netzwerk

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Wusstest du, dass Koffein eigentlich nicht deine Zellen stimuliert — sondern einen Rezeptor blockiert, der dich müde machen würde?

Oder dass das Calcium, das deine Muskeln kontrahieren lässt, für einzelne Zellen eigentlich giftig ist — und dass genau diese Giftigkeit zum ältesten Signalsystem der Biologie wurde?

Jede Zelle in deinem Körper nimmt ständig Informationen auf. Von außerhalb des Körpers — etwa der Duft einer weiblichen Motte, die nachts einen Partner anlockt. Oder von innen: Leberzellen reagieren auf Signalmoleküle anderer Organe, die steuern, ob Glucose gespeichert oder freigesetzt wird.

Aber hier ist das Problem: Gene können Umweltreize nicht direkt wahrnehmen. Ein Duftmolekül, ein Hormon, ein Lichtstrahl — das sind physikalische oder chemische Einflüsse. Sie brauchen einen Übersetzer. Und dieser Übersetzer muss erfunden werden — über Milliarden Jahre Evolution. Heute geht es um die Evolution der Zellkommunikation: Wie aus einfachen Membranporen die komplexesten Signalwege der Biologie entstanden — und warum die Natur dabei fast nie etwas Neues erfand, sondern Altes immer wieder neu kombinierte.

Das Grundprinzip der Zellkommunikation[1]

Alle Zellen nehmen Informationen aus ihrer Umgebung auf und verarbeiten sie. Diese Informationen können von außerhalb des Organismus stammen – etwa der Duft einer weiblichen Motte, die nachts einen Partner anlockt. Sie können aber auch aus dem Körper selbst kommen. So reagieren beispielsweise Leberzellen auf Signalmoleküle anderer Organe, die steuern, ob Glucose gespeichert oder freigesetzt wird.

Solche Informationen beeinflussen letztlich die Aktivität bestimmter Gene und damit die Funktion einer Zelle. Doch das bloße Vorhandensein eines Reizes reicht dafür nicht aus. Umweltreize sind zunächst nur physikalische oder chemische Einflüsse. Gene können diese nicht direkt wahrnehmen. Das zeigt sich schon daran, dass derselbe Reiz bei unterschiedlichen Organismen ganz verschiedene Reaktionen auslösen kann.

Zwischen einem äußeren Reiz und der Aktivierung von Genen liegen daher mehrere biochemische Zwischenschritte. Sie fungieren gewissermaßen als Übersetzer. Bei Tieren übernehmen Nervensystem und Hormonsystem einen großen Teil dieser Aufgabe. Andere Organismen besitzen vergleichbare Mechanismen, um Informationen aus ihrer Umwelt zu erfassen und zu verarbeiten.

Auf zellulärer Ebene geschieht dies über sogenannte Signaltransduktionswege. Sie ermöglichen es einer Zelle, einen äußeren Reiz wahrzunehmen, in ein biologisches Signal umzuwandeln und bis ins Zellinnere weiterzuleiten. Dort löst eine Kette molekularer Reaktionen schließlich Veränderungen der Genexpression und damit eine konkrete Zellantwort aus. An diesen Prozessen sind häufig zahlreiche Enzyme und sogenannte Second Messenger beteiligt. Oft verlaufen mehrere Reaktionsschritte hintereinander und bilden komplexe Signalkaskaden.

Solche Mechanismen sind keineswegs auf vielzellige Organismen beschränkt. Auch Einzeller nutzen Signaltransduktionswege, um auf Veränderungen ihrer Umwelt zu reagieren, ihren Stoffwechsel anzupassen und ihr Überleben zu sichern.

Damit eine Zelle auf ein Signal reagieren kann, muss sie es zunächst erkennen können. In einem vielzelligen Organismus sind viele Zellen denselben chemischen Botenstoffen ausgesetzt. Dennoch reagieren nur bestimmte Zelltypen darauf. Der Grund dafür sind Rezeptoren.

Rezeptoren sind Proteine, die spezifische Signalmoleküle erkennen und binden können. Diese Signalmoleküle bezeichnet man als Liganden. Jeder Rezeptor besitzt eine charakteristische Bindungsstelle, an die nur bestimmte Liganden passen.

Bindet ein Ligand an seinen Rezeptor, verändert sich die räumliche Struktur des Rezeptorproteins. Diese sogenannte Konformationsänderung löst die eigentliche Zellantwort aus. Der Ligand dient dabei lediglich als Auslöser. Die hohe Spezifität dieser Bindung stellt sicher, dass nur jene Zellen auf ein Signal reagieren, die den passenden Rezeptor besitzen.

Liganden[2]

Liganden können sehr unterschiedliche Moleküle sein. Dazu gehören beispielsweise Nukleoside wie Adenosin, Neurotransmitter, Peptide oder Hormone.

Neben den natürlichen Liganden können auch andere Moleküle an einen Rezeptor binden, wenn sie ihm strukturell ausreichend ähneln. Man unterscheidet dabei zwischen Agonisten und Antagonisten.

Agonisten aktivieren den Rezeptor und lösen – ähnlich wie der natürliche Ligand – eine Signalübertragung aus. Antagonisten hingegen besetzen den Rezeptor, ohne ihn zu aktivieren. Sie blockieren dadurch die Bindung des eigentlichen Liganden und verhindern die Weiterleitung des Signals.

Viele Substanzen, die unser Verhalten beeinflussen, wirken genau auf diese Weise. Ein bekanntes Beispiel ist Koffein.

Im Gehirn wirkt Adenosin als natürlicher Botenstoff. Bindet es an seine Rezeptoren auf Nervenzellen, wird ein Signalweg aktiviert, der die neuronale Aktivität reduziert und Müdigkeit fördert.

Koffein besitzt eine ähnliche Molekülstruktur wie Adenosin und kann deshalb ebenfalls an Adenosinrezeptoren binden. Im Gegensatz zu Adenosin aktiviert es den Rezeptor jedoch nicht. Stattdessen blockiert es ihn und verhindert die Bindung des natürlichen Liganden. Die hemmende Wirkung von Adenosin bleibt aus, die Nervenzellen bleiben aktiver und das Gefühl von Wachheit hält länger an.

Evolution der Ligandengesteuerten Ionenkanäle[3]

Rezeptoren gibt es in erstaunlicher Vielfalt. Trotz ihrer unterschiedlichen Funktionsweisen verfolgen sie alle dasselbe Ziel: Informationen von außerhalb der Zelle durch die Barriere der Zellmembran ins Zellinnere zu übertragen. Im Laufe der Evolution entstanden dafür verschiedene Lösungswege. Bemerkenswert ist, dass diese Systeme weitgehend unabhängig voneinander entstanden sind. Dennoch beruhen sie auf einem gemeinsamen Prinzip: Bereits vorhandene Proteine wurden schrittweise zu membranständigen Sensoren umfunktioniert.

Zu den einfachsten und evolutionär ältesten Rezeptortypen gehören die ligandengesteuerten Ionenkanäle. Dazu zählen unter anderem verschiedene Neurotransmitter-Rezeptoren wie der Acetylcholinrezeptor in den Skelettmuskeln der Wirbeltiere.

Acetylcholin ist ein Neurotransmitter, der von Nervenzellen freigesetzt wird. Bindet er an seinen Rezeptor in der Zellmembran einer Muskelzelle, öffnet sich ein Ionenkanal. Natriumionen strömen in die Zelle ein, wodurch sich die elektrische Spannung an der Membran verändert. Wird ein bestimmter Schwellenwert überschritten, entsteht ein Aktionspotenzial, das schließlich die Muskelkontraktion auslöst.

Ligandengesteuerte Ionenkanäle stellen die direkteste Form der Signalübertragung dar. Sensor und Effektor sind hier in einem einzigen Protein vereint: Der Rezeptor erkennt das Signalmolekül und öffnet unmittelbar die Ionenpore.

Die evolutionären Vorläufer solcher Kanäle existierten bereits bei Prokaryoten. Bakterien nutzen ähnliche Membranproteine als mechanosensitive Kanäle oder einfache Poren, um auf Veränderungen des osmotischen Drucks zu reagieren und ein Platzen der Zelle zu verhindern.

Mit der Evolution der Tiere und ihrer Nervensysteme wurden diese ursprünglichen Kanäle um zusätzliche Bindungsdomänen erweitert. Dadurch konnten sie spezifisch auf Neurotransmitter wie Glutamat, GABA oder Acetylcholin reagieren. Aus einfachen Membranporen wurden hochspezialisierte Rezeptoren für die neuronale Kommunikation.

Der große evolutionäre Vorteil dieser Rezeptorklasse liegt in ihrer Geschwindigkeit. Da keine komplexen Signalkaskaden im Zellinneren erforderlich sind, wird das Signal unmittelbar in einen Ionenstrom umgesetzt. Die Reaktion erfolgt innerhalb von Mikrosekunden und gehört damit zu den schnellsten Formen der Zellkommunikation überhaupt.

Evolution der G-Protein-gekoppelte Rezeptoren[4]

Ein zweiter großer Rezeptortyp sind die G-Protein-gekoppelten Rezeptoren, kurz GPCRs. Sie gehören zu den wichtigsten Signalempfängern im Tierreich und spielen insbesondere bei der Wahrnehmung von Sinnesreizen eine zentrale Rolle.

Anders als ligandengesteuerte Ionenkanäle leiten GPCRs Signale nicht direkt über einen Ionenstrom weiter. Stattdessen verändert die Bindung eines Liganden die räumliche Struktur des Rezeptors. Diese Formveränderung wird an ein G-Protein auf der Innenseite der Zellmembran übertragen.

G-Proteine wirken dabei als molekulare Schalter. Im Ruhezustand tragen sie ein GDP-Molekül. Nach Aktivierung tauschen sie dieses gegen GTP aus und zerfallen vorübergehend in aktive Untereinheiten. Diese können anschließend Enzyme oder Ionenkanäle aktivieren beziehungsweise hemmen und so eine Vielzahl zellulärer Reaktionen auslösen.

GPCRs kann man als das Schweizer Taschenmesser der Rezeptor-Evolution bezeichnen. Ihre charakteristische Struktur aus sieben Transmembranhelices entstand wahrscheinlich lange vor den ersten Tieren. Ähnliche Proteine finden sich bereits bei Archaeen und Bakterien. Dort dienten sie allerdings nicht als Rezeptoren, sondern als lichtgetriebene Protonenpumpen zur Energiegewinnung.

Frühe Eukaryoten nutzten diese stabile Grundstruktur für einen völlig neuen Zweck. Statt Ionen durch die Membran zu transportieren, wurde sie dazu verwendet, äußere Reize über mechanische Strukturänderungen ins Zellinnere zu übertragen.

Mit der Evolution der Tiere vervielfältigte sich diese Rezeptorfamilie durch zahlreiche Genduplikationen. Aus einem gemeinsamen Vorläufer gingen die heutigen Hauptgruppen hervor, darunter die Rhodopsin-ähnlichen und die Glutamat-ähnlichen Rezeptoren. Allein im Menschen sind heute mehr als 800 verschiedene GPCRs bekannt.

Der große evolutionäre Vorteil dieser Rezeptoren liegt nicht in ihrer Geschwindigkeit, sondern in ihrer Vielseitigkeit. Ein einzelner Rezeptor kann unterschiedliche G-Proteine aktivieren, und ein aktivierter Rezeptor kann wiederum nacheinander zahlreiche G-Proteine einschalten. Dadurch wird das ursprüngliche Signal erheblich verstärkt.

Evolution der G-Proteine[5]

Während die Rezeptoren eine enorme Vielfalt entwickelten, blieben die G-Proteine selbst über Milliarden Jahre erstaunlich konservativ.

Ihre Ursprünge reichen bis zu einer uralten Familie von Enzymen zurück: den P-Loop-GTPasen. Diese Moleküle entstanden lange vor den ersten Vielzellern und waren bereits in frühen Zellen an grundlegenden Prozessen wie der Proteinsynthese beteiligt.

Im Laufe der eukaryotischen Evolution spaltete sich diese Gruppe in zwei große Entwicklungslinien auf.

Die erste umfasst die kleinen G-Proteine, zu denen die Ras-Superfamilie gehört. Sie bestehen nur aus einer einzigen Proteinkette und steuern vor allem interne Prozesse wie Zellwachstum, Genregulation und intrazellulären Transport.

Die zweite Linie führte zu den heterotrimeren G-Proteinen, die aus drei Untereinheiten – α, β und γ – bestehen. Diese spezialisierten sich auf die Weiterleitung von Signalen von der Zelloberfläche ins Zellinnere.

Bemerkenswert ist, dass die drei Untereinheiten unterschiedliche evolutionäre Ursprünge besitzen. Die α-Untereinheit stammt direkt von den uralten GTPasen ab und übernimmt die GTP-Spaltung. Die β-Untereinheit entwickelte sich aus Proteinen für Protein-Protein-Interaktionen, während die γ-Untereinheit als struktureller Partner der β-Untereinheit entstand. Erst im Laufe der frühen Eukaryoten-Evolution bildeten sie das funktionelle Trio, das wir heute kennen.

Die kleinen G-Proteine spezialisierten sich später auf unterschiedliche Aufgaben. Die Ras-Familie reguliert Zellteilung und Genaktivität. Mutationen in Ras gehören heute zu den häufigsten Ursachen von Krebs. Die Rho- und Rac-Familien steuern das Zytoskelett und ermöglichten es Zellen, ihre Form aktiv zu verändern und sich zu bewegen. Rab- und Arf-Proteine kontrollieren den Vesikeltransport zwischen Membranen, während Ran den Austausch von Molekülen zwischen Zellkern und Cytoplasma reguliert. Warum existieren überhaupt zwei verschiedene Systeme?

Heterotrimere G-Proteine fungieren als flexible Verstärker an der Zelloberfläche. Sie koppeln äußere Reize an die innere Signalverarbeitung. Kleine G-Proteine arbeiten dagegen als hochspezialisierte Schalter innerhalb der Zelle und kontrollieren komplexe interne Abläufe.

Ko-Evolution zwischen G-Proteinen und ihren Rezeptoren[6]

Das Zusammenspiel von GPCRs und G-Proteinen ist ein beeindruckendes Beispiel für molekulare Co-Evolution.

Lange nahm man an, dieses System sei erst mit den Vielzellern entstanden. Genomvergleiche zeigen jedoch, dass die grundlegenden Bausteine bereits beim letzten gemeinsamen Vorfahren aller Eukaryoten vorhanden waren.

Sogar Choanoflagellaten, die nächsten einzelligen Verwandten der Tiere, besitzen bereits Vertreter aller wichtigen Klassen der heutigen α-Untereinheiten. Vermutlich dienten sie damals der Orientierung im Wasser oder der Nahrungssuche.

Mit der Entstehung der Vielzelligkeit nahm die Zahl der Signalwege jedoch drastisch zu. Durch Genduplikationen entstanden immer neue Rezeptoren, während die G-Proteine im Zellinneren weitgehend unverändert blieben. Die Evolution verfolgte damit einen modularen Ansatz: Eine kleine, stabile Gruppe von G-Proteinen konnte mit einer ständig wachsenden Vielfalt von Rezeptoren kombiniert werden.

Dadurch wurden neue Sinnesleistungen möglich, ohne die gesamte innere Signalmaschinerie neu entwickeln zu müssen.

Ein besonders eindrucksvolles Beispiel ist das Sehen. Die Vorläufer des Sehpigments Rhodopsin dienten ursprünglich als einfache Lichtsensoren oder lichtgetriebene Ionenpumpen. Bei frühen Vielzellern wurde dieses System mit G-Proteinen gekoppelt. Durch weitere Spezialisierung entstand das G-Protein Transducin.

Das Ergebnis war eine enorme Signalverstärkung: Bereits ein einzelnes Photon kann heute über Transducin Millionen nachgeschalteter Moleküle beeinflussen. Diese Verstärkung bildet die Grundlage für das hochauflösende Sehen der Wirbeltiere.

Noch deutlicher zeigt sich die Modularität des Systems beim Geruchssinn. Tiere müssen Millionen verschiedener Duftstoffe unterscheiden können. Entsprechend entwickelte sich eine riesige Vielfalt von Geruchsrezeptoren. Die meisten von ihnen nutzen jedoch dasselbe spezialisierte G-Protein: Golf.

Dadurch können neue Geruchsrezeptoren durch Mutationen entstehen und sofort funktionieren. Die Verbindung zur inneren Signalmaschinerie bleibt unverändert, während sich die äußeren Sensoren kontinuierlich weiterentwickeln können.

Interessanterweise verlief die Evolution in Pflanzen ganz anders.[7] Während Tiere eine enorme Vielfalt an G-Proteinen und Rezeptoren entwickelten, besitzen viele höhere Pflanzen nur ein einziges heterotrimeres G-Protein für Prozesse wie Wachstum und Entwicklung. Einige Algenlinien haben das System sogar vollständig verloren.

Evolution der enzymgekoppelten Rezeptoren[8]

Eine dritte große Klasse von Rezeptoren sind die enzymgekoppelten Rezeptoren. Im Gegensatz zu G-Protein-gekoppelten Rezeptoren durchspannen sie die Zellmembran meist nur einmal. Auf ihrer Innenseite besitzen sie entweder selbst eine enzymatische Aktivität oder sind direkt mit einem Enzym verbunden.

Wird ein solcher Rezeptor aktiviert, löst er häufig die Phosphorylierung anderer Proteine aus – also die Übertragung von Phosphatgruppen. Dadurch verändern sich Struktur und Funktion der Zielproteine, was eine Kaskade weiterer Reaktionen in Gang setzt und letztlich das Verhalten der Zelle beeinflusst.

Ihre Evolution erzählt die Geschichte einer bemerkenswerten molekularen Fusion. Anstatt völlig neue Proteine zu erfinden, kombinierte die Evolution bereits vorhandene Bausteine zu einem neuen Signalübertragungssystem.

Enzymgekoppelte Rezeptoren entstanden vermutlich schrittweise durch Genfusionen und Exon-Shuffling. Dabei wurden drei ursprünglich unabhängige Komponenten miteinander verbunden. Den äußeren Teil bildet eine extrazelluläre Erkennungsdomäne, deren Vorläufer in Einzellern häufig der Anheftung an Oberflächen dienten. Hinzu kam eine einzelne Transmembranhelix, die den Rezeptor in der Zellmembran verankert. Der dritte Baustein war ein Enzym im Zellinneren – meist eine Kinase oder Phosphatase –, dessen evolutionäre Vorläufer bereits frei im Cytoplasma früher Zellen existierten.

Diese Rezeptoren stehen allerdings vor einem mechanischen Problem. Da sie die Membran nur einmal durchqueren, kann eine einzelne Helix Informationen nur begrenzt von außen nach innen übertragen. Die Evolution löste dieses Problem mit einem einfachen, aber äußerst erfolgreichen Prinzip: der ligandengesteuerten Dimerisierung.

Im Ruhezustand liegen die Rezeptoren meist als einzelne Moleküle in der Membran vor. Bindet ein Ligand an die Außenseite, lagern sich zwei Rezeptoren zu einem Dimer zusammen. Dadurch kommen ihre enzymatischen Domänen auf der Zellinnenseite in direkten Kontakt und können sich gegenseitig aktivieren. Dieses Prinzip hat sich über mehr als eine Milliarde Jahre hinweg als außerordentlich erfolgreich erwiesen.

Im Laufe der Evolution entstanden aus diesem Grundkonzept mehrere große Rezeptorfamilien, die sich bei Tieren und Pflanzen teilweise sehr unterschiedlich entwickelten.

Die bekannteste Gruppe bei Tieren sind die Rezeptor-Tyrosinkinasen, kurz RTKs. Sie übertragen Phosphatgruppen auf die Aminosäure Tyrosin und treten bereits bei den Choanoflagellaten auf, den nächsten einzelligen Verwandten der Tiere. Mit der Entstehung der Vielzelligkeit diversifizierte sich diese Rezeptorfamilie stark und wurde zu einem zentralen Steuerungssystem für Zellteilung, Gewebewachstum und Organentwicklung. Ein bekanntes Beispiel ist der Insulinrezeptor.

Den funktionellen Gegenspieler bilden die Rezeptor-Tyrosin-Phosphatasen. Statt Phosphatgruppen anzulagern, entfernen sie diese wieder. Dadurch regulieren sie zahlreiche Entwicklungsprozesse. Besonders wichtig waren sie bei der Evolution komplexer Nervensysteme, wo sie unter anderem das Wachstum und die Orientierung von Axonen steuern.

Die evolutionären Ursprünge vieler Kinasen reichen jedoch noch weiter zurück. Bakterien nutzen vor allem Serin/Threonin-Kinasen zur Regulation zellulärer Prozesse. Diese Enzymklasse blieb auch bei Tieren erhalten und wurde dort zu einem wichtigen Werkzeug der Embryonalentwicklung. Sie hilft unter anderem dabei, die Körperachsen festzulegen und zu bestimmen, wo später Rücken- und Bauchseite entstehen.

Pflanzen schlugen dagegen einen eigenen evolutionären Weg ein. Aus Serin/Threonin-Kinasen entwickelten sich die sogenannten Receptor-Like Kinases, kurz RLKs.[9] Diese bilden heute die dominierende Klasse enzymgekoppelter Rezeptoren in Pflanzen. Da Pflanzen vergleichsweise wenige G-Protein-gekoppelte Rezeptoren besitzen, übernehmen RLKs einen Großteil der Kommunikation mit der Umwelt und steuern Prozesse von Wachstum über Immunabwehr bis zur Entwicklung neuer Organe.

Evolution der Intrazellulären Rezeptoren[10]

Neben den membranständigen Rezeptoren gibt es eine weitere wichtige Klasse: die intrazellulären Rezeptoren. Sie reagieren auf Signalmoleküle, die die Zellmembran direkt passieren können. Dazu gehören vor allem fettlösliche Moleküle wie Steroidhormone.

Viele intrazelluläre Rezeptoren sind zugleich Transkriptionsfaktoren. Im inaktiven Zustand befinden sie sich häufig im Cytoplasma. Bindet ein passender Ligand, verändert sich ihre Struktur, woraufhin sie durch die Kernporen in den Zellkern gelangen. Dort binden sie an bestimmte DNA-Abschnitte und regulieren die Aktivität ihrer Zielgene. Ein bekanntes Beispiel ist der Rezeptor für das Steroidhormon Cortisol.

Trotz ihrer Vielfalt besitzen diese Rezeptoren einen bemerkenswert ähnlichen Aufbau. Sie bestehen aus drei evolutionär hochkonservierten Funktionsbereichen: einer Ligandenbindungsdomäne zur Erkennung des Signals, einer DNA-Bindungsdomäne zur Interaktion mit dem Genom sowie einer Aktivierungsdomäne, die weitere regulatorische Proteine rekrutiert.

Die Evolution der Kernrezeptoren verlief über Milliarden Jahre in mehreren Schritten. Lange bevor Hormone wie Östrogen oder Testosteron entstanden, besaßen bereits frühe Vielzeller, darunter Schwämme, Vorläufer dieser Rezeptorfamilie. Diese frühen Formen dienten vermutlich nicht der hormonellen Steuerung, sondern fungierten als Sensoren für Stoffwechselprodukte und potenziell schädliche Fremdstoffe. Sie aktivierten Gene, die am Abbau solcher Substanzen beteiligt waren, darunter Enzyme der Cytochrom-P450-Familie. Beim Menschen übernehmen Rezeptoren wie PPAR oder FXR noch heute vergleichbare Aufgaben.

Mit der Evolution komplexerer Tiere wurden diese ursprünglichen Sensoren durch Genduplikationen immer weiter spezialisiert. Ihre Bindungstaschen entwickelten eine zunehmende Selektivität und konnten schließlich gezielt körpereigene Signalmoleküle erkennen. Parallel dazu entstanden Enzymsysteme, die Steroidhormone aus Cholesterin synthetisieren konnten. Rezeptoren und Hormonsynthese entwickelten sich somit Hand in Hand.

Zwei frühe Genomverdopplungen im Stammbaum der Wirbeltiere führten schließlich zu einer starken Erweiterung dieser Genfamilie. Beim Menschen umfasst die Kernrezeptor-Superfamilie heute 48 verschiedene Gene.

Diese Rezeptoren übernahmen die Kontrolle über zahlreiche zentrale Funktionen, darunter Fortpflanzung, Salz- und Wasserhaushalt, Energiestoffwechsel und Stressreaktionen.

Im Gegensatz zu ligandengesteuerten Ionenkanälen oder G-Protein-gekoppelten Rezeptoren wirken Kernrezeptoren vergleichsweise langsam. Ihre Stärke liegt nicht in einer schnellen Reaktion, sondern in der langfristigen Umprogrammierung der Zelle. Nach der Aktivierung greifen sie direkt in die Genregulation ein und können dadurch dauerhafte Veränderungen des Organismus bewirken.

Viele komplexe Prozesse der Tierentwicklung beruhen auf diesem Mechanismus – von der Pubertät über die Metamorphose bis hin zu saisonalen Anpassungen wie dem Winterschlaf. Ohne diese direkte Verbindung zwischen Signalwahrnehmung und Genregulation wären zahlreiche evolutionäre Innovationen der Vielzeller kaum denkbar gewesen.

Evolution der Signaltransduktion und der Second Messenger

Wenn ein Ligand an einen Rezeptor bindet, verändert sich dessen räumliche Struktur. Diese Konformationsänderung muss nun in das Zellinnere übersetzt werden. Besonders deutlich wird dies bei G-Protein-gekoppelten Rezeptoren. Nach ihrer Aktivierung schalten G-Proteine eine Kaskade weiterer Moleküle ein, die das ursprüngliche Signal Schritt für Schritt verstärken.

Häufig geschieht dies durch Phosphorylierungen. Dabei übertragen Proteinkinasen Phosphatgruppen auf andere Proteine und verändern so deren Aktivität. Da jede aktivierte Kinase wiederum zahlreiche weitere Zielproteine beeinflussen kann, wächst die Stärke des Signals mit jedem Schritt der Kaskade.

Phospholipase C – PIP2, DAG, IP3, Calcium und PKC

Ein wichtiger Signalweg beginnt mit der Aktivierung der Phospholipase C. Dieses Enzym spaltet das Membranlipid PIP₂ in zwei Second Messenger: das membrangebundene DAG und das wasserlösliche IP₃, das durch das Cytoplasma diffundiert.

IP₃ öffnet Calciumkanäle in den intrazellulären Speichern der Zelle und setzt Calciumionen frei. Gleichzeitig bindet Calcium an das Enzym Proteinkinase C und rekrutiert es an DAG in der Zellmembran. Erst das Zusammenspiel von DAG und Calcium aktiviert die Proteinkinase vollständig. Anschließend phosphoryliert sie zahlreiche Zielproteine und beeinflusst Prozesse wie Zellwachstum, Gewebeerneuerung, Immunreaktionen und Muskelkontraktionen.

Adenylatcyclase – cAMP, PKA

G-Proteine können jedoch noch einen zweiten wichtigen Signalweg aktivieren. Dabei stimulieren sie die Adenylatcyclase, die aus ATP den Second Messenger zyklisches AMP, kurz cAMP, erzeugt.

cAMP aktiviert die Proteinkinase A, die innerhalb von Sekunden zahlreiche Stoffwechselenzyme regulieren kann. Darüber hinaus beeinflusst sie über den Transkriptionsfaktor CREB die Genaktivität und ermöglicht dadurch langfristige Anpassungen der Zelle.

Evolution der Second Messenger[11]

Auf den ersten Blick wirken diese Signalkaskaden außerordentlich kompliziert. Evolutionsbiologisch folgen sie jedoch einem einfachen Prinzip: Die Natur erfindet selten völlig neue Moleküle. Stattdessen nutzt sie dieselben Bausteine immer wieder in neuen Kombinationen.

Second Messenger sind dafür ein ideales Beispiel. Moleküle wie cAMP, Calcium, DAG oder IP₃ können gleichzeitig an vielen unterschiedlichen Signalwegen beteiligt sein. Dadurch lassen sich neue Kommunikationssysteme aufbauen, ohne jedes Mal neue Moleküle entwickeln zu müssen.

Bemerkenswert ist außerdem, dass nahezu alle zentralen Komponenten dieser Signalwege deutlich älter sind als die Vielzeller selbst. Was sich im Laufe der Evolution veränderte, war weniger die Art der Moleküle als ihre Anzahl und Spezialisierung.

Die Phospholipase C etwa geht auf uralte Enzyme zurück, die bereits bei Bakterien vorkamen. Dort dienten sie als einfache Stoffwechselenzyme oder Toxine. Erst in Eukaryoten wurden zusätzliche regulatorische Domänen angefügt, die eine präzise Kontrolle ermöglichten. Mit der Entstehung der Tiere entstanden schließlich spezialisierte Varianten, die direkt durch G-Proteine aktiviert werden konnten. Während frühe Formen lediglich einfache Enzyme waren, besitzen Säugetiere heute zahlreiche Isoformen mit unterschiedlichen Funktionen.[12]

Ein ähnliches Muster zeigt sich bei den Proteinkinasen. Alle eukaryotischen Kinasen gehen vermutlich auf einen gemeinsamen Vorfahren zurück, der bereits ATP binden und Phosphatgruppen übertragen konnte. Durch wiederholte Genduplikationen entstand daraus eine der größten Proteinfamilien überhaupt. Der Mensch besitzt heute mehr als 500 verschiedene Proteinkinasen. Im Zusammenhang mit der Ko-Evolution der G-Proteine differenzierten sich Proteinkinase A und C zu ihren heutigen Funktionen.[13]

Auch das zyklische AMP gehört zu den ältesten Signalmolekülen des Lebens. Bereits Bakterien nutzten es als Nährstoffsensor. Sinkt die Verfügbarkeit von Glukose, steigt der cAMP-Spiegel und aktiviert Gene für alternative Stoffwechselwege. Sein Syntheseenzym, die Adenylatcyclase, hat eine komplexe Evolutionsgeschichte hinter sich. Bakterielle Adenylatcyclasen sind sogenannte Homodimere, d. h. zwei identische Proteinketten lagern sich zusammen. Bei den Eukaryoten kam es zu einer Genduplikation und anschließenden Fusion dieser Gene. Die neu entstandene Proteinstruktur besaß dadurch die Bindungsstellen, um durch G-Proteine reguliert zu werden. Dadurch wandelte sich cAMP von einem internen Stoffwechselsensor zu einem universellen Botenstoff für äußere Reize. Bei Wirbeltieren kam es durch Genduplikationen zu neun Isoformen der Adenylatcyclase, die sich bei allen Wirbeltiergruppen kaum unterscheiden. Da zyklisches AMP aus ATP gewonnen werden kann, mussten keine neuen Stoffwechselwege für dessen Bildung erfunden werden.[14]

Ähnlich alt ist das PIP₂-DAG-IP₃-System. Ursprünglich war PIP₂ vermutlich lediglich ein struktureller Bestandteil der Zellmembran. Erst durch die Evolution der Phospholipase C wurde daraus eine Quelle biologischer Information. Besonders elegant ist dabei, dass aus einem einzigen Molekül gleichzeitig zwei unterschiedliche Second Messenger entstehen, die verschiedene Signalwege aktivieren können.[15]

Der älteste Signalverstärker von allen ist jedoch Calcium.

Die Bedeutung von Calcium für die Zellkommunikation geht vermutlich auf ein Problem der frühesten Zellen zurück. In den Urozeanen waren Calciumionen reichlich vorhanden. Im Zellinneren sind hohe Calciumkonzentrationen jedoch gefährlich, da sie Proteine und Nukleinsäuren zerstören können. Die ersten Zellen mussten Calcium daher aktiv nach außen pumpen, um zu überleben.[16]

Dadurch entstand ein gewaltiges Konzentrationsgefälle: außerhalb der Zelle viel Calcium, innerhalb der Zelle fast keines. Genau dieses Gefälle machte sich die Evolution später zunutze. Öffnen sich für kurze Zeit Calciumkanäle, strömen die Ionen spontan in die Zelle und erzeugen ein extrem schnelles und zuverlässiges Signal.

Calcium selbst kann jedoch keine komplexen Reaktionen steuern. Dafür benötigt es molekulare Übersetzer. Das wichtigste dieser Proteine ist Calmodulin. Sobald Calcium an Calmodulin bindet, verändert sich dessen Struktur und zahlreiche Enzyme werden aktiviert.

Calmodulin gehört zu den am stärksten konservierten Proteinen der Evolution. Die Aminosäuresequenz einer Bäckerhefe unterscheidet sich nur geringfügig von der eines Menschen. Offenbar wurde dieses System bereits früh so effektiv optimiert, dass es sich über mehr als eine Milliarde Jahre kaum verändert hat.

Mit der Entstehung der Eukaryoten entstand zudem das Endoplasmatische Retikulum als interner Calciumspeicher. Später spezialisierten Tiere dieses System weiter. Heute spielt Calcium eine Schlüsselrolle bei der Muskelkontraktion, der Signalübertragung zwischen Nervenzellen und zahlreichen weiteren physiologischen Prozessen.

Outro

Die Evolution der Zellkommunikation zeigt also ein Muster, das uns in dieser Serie schon mehrfach begegnet ist: Die Natur erfindet selten völlig neue Moleküle. Stattdessen nimmt sie Bausteine, die längst existieren — P-Loop-GTPasen, lichtgetriebene Pumpen, Calmodulin — und kombiniert sie neu.

Aus wenigen universellen Signalstoffen entstand so die enorme Vielfalt biologischer Kommunikation, die wir heute in jeder Zelle unseres Körpers finden. Jeder Herzschlag, jeder Gedanke, jede Wahrnehmung — sie beruhen auf Signalwegen, die vor Milliarden

Jahren in Einzellern begannen.Damit haben wir das letzte Puzzleteil des Vielzelligkeit-Blocks gelegt. Wir kennen jetzt die Baustoffe: die extrazelluläre Matrix, die Zellverbindungen — und nun die Kommunikation. Wir wissen, was eine Zelle braucht, um Teil eines vielzelligen Organismus zu werden.

Die nächste Frage ist: Wann und wie hat sie das tatsächlich getan? Wann entstand das erste Tier?

Das ist die nächste Etappe unserer Serie — die Evolution der Tiere.

Literatur

[1] Allgemeine Grundlagen zur Zellkommunikation, sowie alle in diesem Kapitel vorgestellten Grundmechanismen findet ihr hier:
[2] Zur Evolution der Liganden siehe:
[3] Zur Evolution der Ligandengesteuerten Ionenkanäle
[4] zur Evolution der G-Protein-gekoppelten Rezeptoren
[5] Zur Evolution der G-Proteine:
[6] Ko-Evolution zwischen G-Proteinen und GPCRs:
[7] Zu den G-Proteinen der Pflanzen, siehe:
[8] Zu den Enzym-gekoppelten Rezeptoren:
[9] Zu den RLKs der Pflanzen:
[10] Zu den intrazellulären Rezeptoren:
[11] Allgemeines zur Evolution der Second Messenger
[12] Phospholipase C
[13] Proteinkinasen
[14] cAMP und Adenylat-Zyklase
[15] PIP2, DAG und IP3:
[16] Calcium und Calmodulin